Introduction

饮食、基因和药物干预都已被证明可以调节衰老，从而为对抗衰老机制以预防疾病（称为“geroprotection”）提供了一系列潜在策略。热量限制（CR）是指在不营养不良或缺乏基本营养素的情况下减少每日摄入热量，80多年前首次有文献记载，以延长大鼠的寿命并降低发病风险。从那时起，CR对寿命的影响已经从简单的微生物复制到复杂的非人灵长类动物。值得注意的是，CR不仅增加了最大寿命，还增加了健康寿命，后者衡量的是无疾病的总寿命。在模型生物中的研究有助于发现CR影响寿命和健康的几种进化保守介质，包括雷帕霉素（TOR）、胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF-1）、AMP激活蛋白激酶（AMPK）和sirtuins。模拟CR效应的这些途径的遗传操纵减轻了衰老的特征，在某些情况下，还能促进长寿。例如，对mTORC1（哺乳动物TOR复合物1）途径的抑制改善了酵母、果蝇、蠕虫和小鼠的蛋白停滞、增加了自噬、增强了应激反应、保持了干细胞功能，并延长了它们的寿命。此外，sirtuins的过度表达与酵母、果蝇、蠕虫和小鼠的基因组稳定性增强、代谢稳态改善和寿命延长有关。研究中发现许多潜在的抗衰老分子（geroprotectors）通过作用于这些营养感应途径来调节衰老；如雷帕霉素抑制mTORC1途径、二甲双胍促进AMPK途径和NAD+前体（即烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸）或作用于sirtuin途径的sirtuin激活化合物（STAC）。

在人类中，由于明显的困难，长期CR对健康寿命和寿命的影响在很大程度上仍然未知。研究表明，长期CR可显著降低与2型糖尿病、心血管疾病、癌症和血管性痴呆相关的代谢和激素风险因素。最近，CALERIE（减少能量摄入的长期影响综合评估）实验，这是第一次大规模（CR:n = 143，随意：n = 75）临床试验评估了健康非肥胖（BMI 22.0~27.9 kg/m²）年轻人和中年（21~50岁）人2年内CR饮食的效果（研究设计为25%CR，但仅达到11.7%的平均CR水平），揭示了许多与CR模型生物体相关的有益生理、代谢和分子变化。例如，CR饮食的参与者显示体重和脂肪质量显著下降（占体重下降的71%），静息代谢率降低，心脏代谢风险因素改善（总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇、甘油三酯、血压降低和代谢综合征评分显著降低）；增加HDL胆固醇水平和改善胰岛素敏感性指数），减少炎症（显著降低C-反应蛋白、TNF-α和血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7））和全身氧化应激。此外，该实验证明了健康年轻人长期CR的安全性和可行性，对他们的生活质量（即情绪、认知功能、睡眠质量）没有不利影响。

最近，减少热量摄入是通过饮食限制（DR）延长寿命的关键这一观点得到了发展。特定的饮食组成（即蛋白质限制和特定氨基酸限制）以及食物摄入的时间和频率（即间歇性禁食（IF））也被证明可以改善健康寿命和寿命。这些发现为在人类中确定更实用和有效的DR方案提供了选择，而传统的DR方案是在较长时间内减少每顿饭的热量摄入，这可能会导致CALERIE试验中观察到的随时间推移的依从性降低。

DR的抗衰老机制

线粒体是利用氧化磷酸化（OXPHOS）产生大部分ATP以支持细胞功能和稳态的细胞能量中枢。线粒体功能失调已被确定为衰老的标志。许多因素，包括活性氧（ROS）的过度积累、线粒体DNA（mtDNA）的突变或耗竭、线粒体稳态失调和线粒体动力学改变，可能共同导致线粒体功能障碍。

减少热量摄入的最初概念背景是基于这样一个假设，即限制热量的摄入会降低新陈代谢率，而新陈代谢率与寿命成反比。随后，有人提出，代谢率的增加会增加ROS的形成，ROS是OXPHOS的一种有毒副产物，可能会对细胞乃至生物体造成氧化损伤。结合观察到的累积ROS水平、氧化损伤和老化之间的关系，哈曼将老化的自由基理论（研究得最好的老化损伤累积理论之一）概念化。该理论认为线粒体是细胞内氧自由基（特别是羟基、OH·和过氧化氢、HO2·）的主要中枢，衰老是由氧自由基的毒性通过一个恶性循环引起的，在这个恶性循环中，ROS对线粒体的损伤导致更多ROS的产生。最近，哈曼的原始理论被完善为衰老的氧化应激理论，以解决在衰老过程中导致累积氧化应激的所有形式的ROS的作用。更新的理论表明，氧化应激的积累缩短了寿命，氧化应激水平的调节可能直接调节衰老。此外，以线粒体为靶点的过氧化氢酶（过氧化氢清除剂蛋白）过表达的小鼠的健康寿命和寿命都有所增加。然而，也有许多研究不支持这一理论。在酿酒酵母和秀丽隐杆线虫中，细胞内ROS水平的增加（不含过氧化氢酶的酿酒酵母或不含超氧化物歧化酶的秀丽隐杆酵母）不会对寿命产生不利影响，甚至会令人惊讶地延长寿命，抗氧化剂的简单遗传或药理学上调可能不足以减缓衰老。

胰岛素/IGF-1信号通路是第一个显示调节动物寿命的途径。胰岛素/IIGF-1信号的抑制已显示通过促进FOXO（叉头盒蛋白O）转录因子DAF-16和热休克因子HSF-1的活性来延长寿命，随后调节应激反应基因、抗微生物反应基因和特定代谢基因的表达。哺乳动物胰岛素/IGF-1网络与生长激素（GH）密切相关，生长激素由垂体前叶产生，并通过肝脏和外周组织调节IGF-1的生物合成和释放，以控制哺乳动物的生长。

最近，用抗体（IGF-1R mAb）靶向IGF-1受体对胰岛素/IGF-1信号传导的晚期抑制被证明可以增加雌性小鼠的健康寿命和寿命。已经提出了减少的胰岛素/IGF-1激活FOXO转录因子的机制，包括增加胰岛素敏感性、增强细胞应激抵抗和保护、增强线粒体生物发生、抑制炎症以及从葡萄糖到脂质氧化的代谢转变。因此，这些发现表明，减少胰岛素/IIGF-1信号传导有助于DR的有益效果，减少胰岛素/IGF-1信号转导的策略可能有效地改善健康寿命和寿命。然而，在人类中，胰岛素信号传导缺陷与胰岛素抵抗和糖尿病相关，GH/IGF-1信号传导缺陷已与生长缺陷和心血管疾病风险增加相关。因此，有必要进一步研究胰岛素/IGF-1信号水平与人类健康结果之间的关系。

随着年龄的增长，胰岛素的敏感性下降，这与老年人2型糖尿病的发病率增加密切相关。同样，长寿的生长激素缺乏和生长激素抵抗小鼠（如上所述）和FIRKO小鼠都具有更好的胰岛素敏感性。胰岛素敏感性增加在DR哺乳动物中也是一种广泛保守的反应，因此，它被认为是这些GH缺乏/耐药小鼠和DR小鼠寿命的关键因素。然而，据报道，在长寿的Irs1^−/−和bIrs2^+/−小鼠中存在胰岛素抵抗，这表明胰岛素/IGF-1突变体的寿命延长可能不需要增加胰岛素敏感性。最近，另一项研究表明，CR对小鼠健康和寿命的影响并不需要CR诱导的胰岛素敏感性改善。因此，需要进一步研究来评估胰岛素敏感性（空腹血糖和胰岛素水平）是否是哺乳动物健康状况的有效生物标志物。

AMPK被DR认为是延长寿命的调节剂。哺乳动物中的这些复杂结果可能部分归因于AMPK和其他长寿途径之间的广泛串扰（图1），例如通过mTORC1调节自噬，通过sirtuins和FOXO转录因子调节细胞应激抗性。此外，AMPK已被证明可增强SIRT1活性，并通过增加细胞内NAD+水平调节其下游靶点。FOXO转录因子也是AMPK的靶点，它是由减少的胰岛素/IGF-1信号传导介导的寿命延长的下游效应物。AMPK已显示通过直接磷酸化激活FOXO转录因子。

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）检测到葡萄糖可用性降低，导致AMPK活性增加，通过直接磷酸化或通过TSC的激活抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号的哺乳动物靶标。此外，支链氨基酸（BCAA）或蛋氨酸水平的降低也类似地通过Rag-GATOR途径减少mTORC1信号传导。mTORC1信号的减少减少了能量消耗的合成代谢过程（如蛋白质和核糖体生物发生）和衰老，同时改善了自噬。此外，葡萄糖饥饿导致胰岛素/IGF-1信号传导及其下游PI3K/mTORC2/AKT信号级联降低，从而促进叉头盒蛋白O（FOXO）依赖性转录并抑制mTORC1信号传导。总的来说，饮食限制通过下游信号通路的协调，诱导细胞途径，包括自噬、抗氧化防御和DNA损伤修复，从而促进蛋白停滞和减少衰老。这些积极影响可能共同促进寿命和健康寿命。

mTORC1信号减少

雷帕霉素最初被鉴定为一种抗真菌代谢产物，后来被证明能抑制细胞增殖并起免疫抑制剂的作用。雷帕霉素的工作机制是通过在酿酒酵母中发现对细胞周期抑制具有抗性的突变体而被揭示的，后来被鉴定为TOR1和TOR2基因的突变。在哺乳动物中也发现了TOR，它们只拥有TOR基因的一个拷贝，即mTOR。mTOR是属于PI3K相关激酶家族的Ser/Thr激酶。mTOR已被鉴定为两种蛋白质复合物mTORC1和mTORC2的催化核心，其中每一种都由不同的辅助蛋白组成，它们靶向不同的底物并调节独特的细胞功能。mTORC1被雷帕霉素强烈抑制，但由于其结构，mTORC2只能通过雷帕霉素的长期治疗来抑制。

日常饮食、饮食因素和衰老

迄今为止，DR仍然是促进健康和寿命的最有效和被广泛接受的非遗传干预措施。最近，减少热量摄入是DR介导的寿命延长的关键这一观点已经得到了发展，因为新的证据表明，食物摄入的组成和时间在调节衰老途径中也起着至关重要的作用。

许多研究结果表明，禁食期的干预措施有助于新陈代谢，延长小鼠的寿命。此外，每日禁食对于CR诱导的C57BL/6J雄性小鼠胰岛素敏感性和燃料选择的变化以及CR对虚弱、认知和寿命的保护作用都是必需的。单独延长每日禁食时间而不减少热量足以概括CR饮食的代谢表型和转录特征。因此，两餐之间的禁食对于DR介导的小鼠代谢和保护作用至关重要。此外，许多禁食方案，包括IF、定期禁食（PF）和限时喂养（TRF），都对啮齿动物的健康寿命和寿命产生了有益的影响，这表明了一种新的、有希望的干预措施，通过控制食物摄入的时间来改善健康老化。这些禁食方案的效果及其作为抗衰老饮食的潜力最近在许多出版物中得到了全面讨论。 

MedDiet以丰富的多酚、低动物蛋白摄入和低血糖指数食物为特点，通过调节几种营养感应途径的活性和促进线粒体功能，可产生健康益处。最近，蛋白质限制被证明可以延长果蝇和雄性小鼠的寿命，而不依赖于CR。此外，短期蛋白质限制已被证明可以改善人类和小鼠的代谢健康（减少脂肪质量和血糖水平）。较低的蛋白质摄入与IGF-1循环水平的降低相关，IGF-1是胰岛素/IGF-1信号传导途径的一种介体。此外，与高血糖负荷饮食相比，低血糖负荷饮食干预28天的健康成年人显示空腹IGF-1浓度较低。这些降低的IGF-1水平可能随后下调胰岛素/IIGF-1和mTORC1信号活性，这两者都与改善健康寿命和寿命有关。

表1  应对饮食限制，协调多种途径以促进寿命延长

表2  调节老龄人口免疫力的功能性食品清单

Conclusion

在过去的几十年中，从模型生物到人体试验的证据开始揭示DR长寿的机制。然而，关于DR的有效性、实用性和安全性，许多问题仍未得到解答，近年来，随着发现特定膳食成分（包括氨基酸、脂肪和微生物代谢产物）与膳食频率和时间之间的相互作用，DR的概念在调节衰老过程中调节细胞功能的关键信号通路中得到了发展。此外，近年来人们强调了免疫在衰老过程中的作用，如何通过功能性食品改善衰老人群的免疫反应是一个需要研究的有价值的实际问题。基于这些调查，制定进一步的食物和饮食策略可以侧重于提高健康老年人的生活质量和寿命，为患有特定疾病的老年人提供特定食物，以及开发调节免疫系统和预防免疫衰退的功能性食物。此外，未来的研究应试图揭示这些成分在DR介导的长寿和与年龄相关的疾病中的确切作用机制，这对于开发具有潜在成本效益的个性化营养以促进健康老化至关重要。了解DR下游信号通路之间的相互作用以及信号通路与内源性微生物组之间的相互关系，可能有助于未来开发保护剂，以增强健康生活方式的有益影响（图2）。

图2  老龄人口食物的未来前景

Future foods, dietary factors and healthspan

Kaiqiang Li^a,b, Chong Wang^a, Yanbo Wang^a, Linglin Fu^a, Nianshu Zhang^b,*

^a Food Safety Key Laboratory of Zhejiang Province, School of Food Science and Biotechnology, Zhejiang Gongshang University, Hangzhou 310018, China

^b Department of Biochemistry, University of Cambridge, Cambridge CB1 2GA, UK

*Corresponding author.

Abstract

Ageing is a universal decline of physiological functions accompanied by an increase in risks of developing morbidity, diseases, and death. Calorie restriction (CR) without malnutrition has been shown to improve lifespan from simple model organisms to mammals, and extensive research over the past decades have identified several universally conserved signalling pathways by which CR regulates lifespan. More recently, emerging evidence has suggested that modulation of intake levels of macronutrients and micronutrients can also impact healthspan and lifespan in model organisms. These findings propose potentially promising and cost-effective approaches to promote healthy ageing and longevity in humans through personalised nutrition. In this review, we summarise the mechanisms by which CR promotes healthspan and longevity, focusing on the mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and several universally conserved geroprotective nutrient-sensing pathways (insulin/insulin-like growth factor (IGF-1), AMP-activated protein kinase (AMPK), mTOR). We further discuss the accumulating data supporting that changes in dietary pattern, levels of nutrient intake (both macronutrient and micronutrient) and functional foods can impact healthspan through acting on the key components of nutrient-sensing and immunoprotective pathways, providing fundamental support for future research and development of anti-ageing diets and dietary regimes.

LI K Q, WANG C, WANG Y B, et al. Future foods, dietary factors and healthspan[J]. Journal of Future Foods, 2023, 3(2): 75-98. DOI:10.1016/j.jfutfo.2022.12.001.

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