报告摘要：化学生物学是以小分子为工具，针对重要生物学问题和人类疾病，探究蛋白靶点和作用机制、发掘高效干预物质的交叉学科，分为正向和反向两种研究思路。(−)-Vinigrol是全合成领域的明星分子，其直接作用靶点及拮抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）信号的分子机理未知。基于正向的化学生物学研究思路，结合光交联探针和基于活性的蛋白组学技术，成功鉴定vinigrol的蛋白靶点为蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）；证明vinigrol通过抑制PDI激活解整合素金属蛋白酶17（A disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17），从而诱导其底物TNF-α受体的剪切，最终抑制TNF-α信号通路。该项研究表明靶向 PDI-ADAM17 信号模块以调节关键细胞因子受体的剪切可能成为治疗自身免疫性疾病的新策略。通过化学途径选择性清除衰老细胞或抑制其衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的分泌是抗衰老和治疗衰老相关疾病的有效途径，而开发具有此类调控功能的高活性化合物是亟待解决的关键问题。基于反向化学生物学研究思路，利用前药策略和增强的溶酶体β-半乳糖苷酶活性，成功开发了首个可特异杀伤衰老细胞的前药化合物。此外，阐明了咖啡酸通过靶向膜联蛋白A5抑制衰老细胞SASP分泌的抗肺纤维化机制。这些研究不仅加深了对于重要天然产物作用机制的理解，还从调控衰老细胞命运的角度开发了具有应用价值的抗衰老化合物。